УДК 616.895.8(616.8-08)
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ОТВЕТ И ПРОГНОЗ ТЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ПЕРВЫМ ЭПИЗОДОМ ШИЗОФРЕНИИ
Н.Н. Петрова, Е.Е. Павлова-Воинкова
Санкт-Петербургский государственный университет
Первый психотический эпизод представляет собой уникальный в клинико-прогностическом отношении период шизофрении . Еще Н.8.8иШуап и Б.Б.Сатегоп обращали внимание на то, что раннее выявление начальных симптомов шизофрении играет важную роль в предупреждении тяжелого течения заболевания и сохранения адаптивных возможностей пациентов. Терапевтические вмешательства у пациентов с первым эпизодом рассматриваются как критически важные, поскольку эффективность лечения связана с прогнозом заболевания. Большинство авторов указывает на то, что задержка при лечении больных с первым психотическим эпизодом ведет к утяжелению исхода заболевания, снижению качества ремиссии, более выраженному ухудшению социального функционирования и качества жизни пациентов . При этом выделяют понятие «продолжительность нелеченого психоза» — период времени от начала психоза до начала адекватного антипсихотического лечения, который в среднем для расстройств шизофренического спектра составляет от 38 до 72 недель . Показано, что при условии адекватной помощи большинству пациентов удается сохранить и даже повысить уровень социального функционирования, а в 61,5% случаев — купировать обострения в полустационарных и амбулаторных условиях .
8.ЬеисЫ; и .Т.М.Капе определяют терапевтический ответ как значимое клиническое улучшение психопатологических симптомов у пациента независимо от их наличия или отсутствия в настоящее время, но для оценки эффективности проводимой терапии и сопоставления результатов различных методов лечения качественный подход явно недостаточен, возникает необходимость более четких критериев.
В большинстве случаев терапевтический ответ определяется как улучшение показателей рейтинговых шкал (РАК88, БРЯ8), применяемых для оценки психического состояния, по сравнению с их изначальными показателями. Пороговое значение, принимаемое за критерий терапевтического ответа,
варьируется в различных исследованиях, достигая 50% .
До 80% пациентов с первым эпизодом шизофрении обнаруживают терапевтический ответ на лечение антипсихотическими средствами, хотя время его наступления может быть различным. Вопрос о раннем выявлении отсутствия терапевтического ответа и пересмотра фармакотерапии остается предметом дискуссии .
Нет однозначного мнения о том, в течение какого промежутка времени следует ожидать наступления терапевтического ответа. Считается, что ранним наступлением терапевтического ответа можно считать изменение состояния пациента в течение 24 часов после начала антипсихотической терапии, а также рекомендуется оценивать наступление терапевтического ответа в течение 4-6 недель . Некоторые исследователи указывают, что терапевтический ответ в первые две недели является предиктором достижения ремиссии, и уже на второй неделе следует вносить изменения в лечение, чтобы добиться лучших результатов .
Я.А.Бт81еу и соавт. проанализировали течение заболевания и терапевтический ответ у 522 пациентов с первым эпизодом, медиана продолжительности лечения составляла 206 дней. Авторы выявили, что у 23,3% пациентов терапевтический ответ отмечался на первой, у 23,3% — на второй, у 18,5% — на третьей и 12,5% — на четвертой неделе лечения. У 22,5% больных терапевтический ответ отсутствовал через четыре, а у 11,5% — через восемь недель лечения.
1.А.Оа1^о и соавт. отметили значение времени наступления терапевтического ответа при терапии 112 пациентов с первым эпизодом оланзапином или рисперидоном. Было установлено, что кумулятивный процент достижения терапевтического ответа к 8-ой неделе составлял 39,59% и 65,19% — к 16-ой, однако уровни редукции оценок тяжести симптомов на 2, 4 или 8-й неделях не были предикторами терапевтического ответа к 16-ой неделе.
По данным 1.ЫеЬегтап и соавт. , время наступления терапевтического ответа определяло выздоров-
ление пациентов. E.M.Derks и соавт. , изучая ответ на лечение больных с первым психотическим эпизодом в рамках Европейского исследования первого эпизода шизофрении (European First Episode Schizophrenia Trial, EUFEST), наблюдали 299 пациентов в течение 12 месяцев и подтвердили, что терапевтический ответ в первые две недели терапии был связан с достижением ремиссии, однако, прогностическая точность этого показателя была лишь умеренной.
R.Schennach и соавт. , сравнивая эффективность лечения рисперидоном или галоперидолом в острой фазе (8 нед.), установили, что уменьшение тяжести симптомов минимум на 30% по PANSS можно рассматривать как надежный предиктор достижения терапевтического ответа и ремиссии.
Анализируя результаты современных исследований, R.Schennach и соавт. пришли к выводу, что раннее наступление терапевтического ответа при лечении антипсихотическими препаратами пациентов с первым эпизодом имеет прогностическое значение для определения кратковременных, но не долговременных результатов лечения. Соответственно, ранний пересмотр и коррекция лечения, с одной стороны, могут быть значимыми у некоторых пациентов, но, с другой стороны, при отсроченном терапевтическом ответе, это может вести к неоправданному изменению терапии.
Клиническая гетерогенность шизофрении, равно как и вариабельность терапевтического ответа, вероятно, связана с генетической гетерогенностью. В настоящее время выявлено несколько генетических маркеров, которые могут выступить в роли предиктора терапевтического ответа и позволить выработать индивидуальный подход к терапии. В исследованиях продемонстрирована взаимосвязь между терапевтическим ответом на антипсихотическую терапию и полиморфизмом гена 2А-рецептора серотонина и гена промоутера транспортера серотонина . Значимыми предикторами терапевтического ответа при лечении рисперидоном был полиморфизм одиночного нуклеотида генов рецептора дофамина D2 и протеинкиназы AKT1 . Показано, что генотип COMT*L/*L и аллель COMT*L по полиморфному локусу rs4680 гена СОМТ являются маркерами низкой эффективности антипсихотиков первой генерации . Полиморфизм DISC1 ассоциирован с психофармако-терапевтической резистентностью .
В качестве нейровизуализационного предиктора терапевтического ответа у пациентов с первым психотическим эпизодом P.R.Szeszko и соавт. предложено измерение толщины коры головного мозга. У пациентов с терапевтическим ответом отмечалось большее истощение коры в затылочных регионах и более выраженная асимметрия фронтальной коры, чем у больных без терапевтического ответа, большее истончение коры в височных регионах ассоциировалось с меньшим временем достижения терапевтического ответа .
Уровень функционирования полосатого тела значимо коррелировал с характером ответа на антипсихотическое лечение .
Целью исследования явилось установление предикторов терапевтического ответа и достижения ремиссии у пациентов с первым эпизодом шизофрении.
Материал и методы исследования
Критериями включения служили возраст до 50 лет и соответствие критериям первого психотического эпизода (длительность болезни до 5 лет, количество приступов — не более трех). Критериями исключения являлись: наличие органического поражения головного мозга, актуальной сопутствующей патологии, зависимости от психоактивных веществ.
Более половины пациентов (51 больной, 55,4%) были впервые госпитализированы в психиатрический стационар. Ухудшение состояния у пациентов, госпитализированных повторно, провоцировалось отказом от приема поддерживающей терапии в течение не менее 3-х месяцев.
Диагностика проводилась в соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). В большинстве случаев был выставлен диагноз параноидной шизофрении (47 чел., 51,1%). Диагноз «Острое полиморфное расстройство с симптомами шизофрении, F23.1» выставлялся исключительно впервые госпитализированным пациентам (32 чел., 34,8%) при длительности психотических расстройств не более месяца. Диагноз «Параноидная шизофрения, F20.0» у первичных пациентов выставлялся с учетом продолжительности расстройств и наличия дефицитарной симптоматики, влияющей на социальное функционирование больных. Среди пациентов, страдающих параноидной шизофренией, у 19 больных (40,4%) наблюдался эпизодический тип течения с нарастающим дефектом, у 14 (29,8%) пациентов течение заболевания можно было охарактеризовать как непрерывное. У части повторно госпитализированных больных были выставлены диагнозы «Шизоаффек-тивное расстройство» F25 (9,8%) и «Простая шизофрения» F20.6 (4,3%).
Ведущими в структуре приступа были галлюци-наторно-бредовой (35,8%) и аффективно-бредовой (31,5%) синдромы.
Оценка выраженности психопатологической симптоматики осуществлялась с применением шкалы позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS). Обследование проводилось при поступлении пациента в стационар и на этапе становления лекарственной ремиссии. В рамках
Таблица 1
Характеристика психического состояния больных по РДИвв в процессе лечения
Показатель РАШБ До лечения После лечения Редукция
Позитивная симптоматика (сумма пп. 1-7) 27,5±5,35 11,5±2,47* 58,2%
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Негативная симптоматика (сумма пп. 8-14) 26,2±5,06 17,9±3,98* 31,7%
Общая психопатологическая симптоматика (сумма пп.15-30) 53,5±9,46 28,7,8±5,5* 46,4%
Суммарный балл 108,6±16,1 58,1±10,39* 46,5%
Примечания: * — р<0,05 по критерию Вилкоксона.
исследования были отслежены случаи повторных госпитализаций в течение последующих двух лет.
Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием непараметрических методов анализа (критерии Манна-Уитни, Вилкоксона, критерий %2 или точный критерий Фишера). Обработка данных осуществлялась с помощью пакета программ Statistica for Windows version 8.0.
Результаты и обсуждение
Большинство пациентов (72,8%) получали антип-сихотики II поколения. 45,6% больных принимали оланзапин 10-20 мг/с, 27,2% — арипипразол 15-30 мг/с, 15,2% — галоперидол 10-20 мг/с, 12% — зукло-пентиксол 9-20 мг/с. Антипсихотики первой генерации применялись у пациентов, госпитализированных повторно, в связи с неэффективностью ранее применявшихся атипичных антипсихотиков или наличием выраженных побочных эффектов в виде набора массы тела. У всех пациентов на этапе купирующей терапии применялись бензодиазепины. 57,6% пациентов получали терапию атипичными антипсихотиками в виде монотерапии. У 15 больных (16,3%) в связи с выраженной аффективной симптоматикой в качестве адьювантной терапии использовалась вальпроевая кислота для достижения нормо-тимического эффекта. У 11 пациентов (11,9%) в связи с выраженностью депрессии в клинической картине заболевания на этапе стабилизации состояния применялись антидепрессанты (агомелатин и флувоксамин). 27 пациентов (29,3%) получали тригексифенидил для коррекции экстрапирамидных побочных эффектов.
Исходно при поступлении в стационар выраженность психопатологических симптомов соответствовала средней тяжести: общий показатель PANSS составил 108,6±16,1 балла. Несмотря на относительно небольшую длительность заболевания у больных были значительно выражены не только продуктивные (27,5±5,35 балла по PANSS), но и негативные (26,2±5,06 баллов) симптомы. Общая психопатологическая симптоматика достигла 53,5±9,46 балла.
В ходе купирующей терапии удалось добиться терапевтического ответа и значимой редукции психопатологической симптоматики во всех случаях, независимо от вида антипсихотической терапии. Время наступления терапевтического ответа составило в среднем 5,7±2,6 недель. Редукция по PANSS более
20% рассматривалась как минимальное значение, характеризующее терапевтический ответ. Для проведения дальнейшего анализа пациенты были разбиты на три группы по выраженности терапевтического ответа. У половины больных степень редукции суммарного показателя находилась в диапазоне от 30 до 50% (46 чел., 50%), что соответствовало умеренному терапевтическому ответу. Приблизительно у трети пациентов (35 больных, 38,1%) редукция суммарного балла составила более чем 50%, что можно охарактеризовать как хороший терапевтический ответ. У 11 пациентов (11,9%) данный показатель варьировал в диапазоне от 24,3 до 29,8% (минимальный терапевтический ответ).
В целом, в процессе лечения удалось добиться редукции суммарного показателя по РАК88 на 46,5%, причем наибольшую подвижность обнаружила позитивная симптоматика (табл. 1).
У пациентов с первым психотическим эпизодом преобладал параноидный тип ремиссии (53,2% больных). Приблизительно в равных соотношениях наблюдались апатический (23,4%) и астенический (19,1%) типы ремиссии.
В ходе двухлетнего наблюдения было установлено, что все пациенты с диагнозом «Острое полиморфное расстройство с симптомами шизофрении» Б23.1 были госпитализированы повторно и диагноз в 90,6% случаев был изменен на «Параноидную шизофрению» и только в 9,4% было установлено «Шизоаффективное расстройство».
Анализ клинико-катамнестических данных позволил установить, что характер терапевтического ответа имел прогностическое значение для оценки риска рецидива заболевания. Рецидив в течение двух лет произошел у 53,3% больных, при этом среди пациентов, у которых редукция суммарного балла по была менее 30%, рецидив развивался
наиболее часто, а частота рецидивов у пациентов с хорошим и средним терапевтическим ответом значимо не различалась (табл. 2).
Таблица 2
Частота рецидивов в течение двух лет в зависимости от характера терапевтического ответа
Редукция суммарного балла PANSS Число рецидивов
Абс. %
20-30% 10 90,9
30-50% 26 56,5
Более 50% 13 37,1
При сопоставлении частоты рецидивов в группах с минимальным и умеренным терапевтическим ответом точный критерий Фишера составил 0,04114 (р<0,05), в группах с минимальным и хорошим терапевтическим ответом — 0,00415 (р<0,05).
Результаты исследования показали, что состояние больных в период приступа, у которых в течение последующих двух лет имела место повторная госпитализация, было менее острым, чем у пациентов, у которых в последующем отмечалась ремиссия (103,6±16,3 и 114,3±13,9 баллов, р=0,001). При этом подвижность психопатологической симптоматики, которая оценивалась как степень редукции балла по PANSS, у пациентов, в последующем перенесших рецидив, была меньше. На этапе становления ремиссии суммарный балл по PANSS у пациентов с рецидивирующим течением составил 61,3±10,4 балла, у пациентов с ремиссией — 54,3±9,3 балла (р=0,001) (табл. 3).
Обращает на себя внимание, что у больных, у которых в течение последующих двух лет сохранялась ремиссия, выраженность негативной симптоматики до лечения была выше по сравнению с пациентами, перенесшими рецидив. Выраженность негативной симптоматики определялась, прежде всего, такими показателями, как «трудности в общении» (р=0,022), «социальная отгороженность» (р=0,015), «стереотипность мышления» (р=0,017).
С использованием критерия хи-квадрат Пирсона была проведена оценка влияния подвижности ряда симптомов на вероятность рецидива в течение последующих двух лет. Значимыми факторами явились такие параметры психопатологического состояния, как «бред» (р=0,002), «трудности в общении» (р=0,000), «нарушение абстрактного мышления» (р=0,0002), «депрессия» (р=0,012), «нарушения воли» (р=0,001), «активная социальная устранен-ность» (р=0,0001). Перечисленные симптомы являются предикторами раннего рецидива и представляют собой важные «мишени» для терапевтического воздействия у пациентов с первым психотическим эпизодом.
С использованием метода логистической регрессии было построено уравнение, позволяющее определить, как уровень терапевтического ответа, оцениваемый как редукция суммарного балла РЛК88, может влиять на риск возникновения рецидива в течение двух лет после госпитализации. Уравнение имеет следующий вид:
р= ^ , где г=7,733134-0,1615993*х 1 + ег
х — редукция суммарного балла по шкале РЛ№8 в процентах
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Процент корректных предсказаний для полученной модели составил 70,65%.
Заключение
Примерно у половины больных с первым эпизодом шизофрении в течение двух лет после купирования приступа происходит рецидив заболевания. Терапевтический ответ, оцениваемый как степень редукции суммарного балла РЛК88, имеет прогностическое значение для оценки риска рецидива. Редукция суммарного балла менее чем на 30% с высокой вероятностью указывает на риск рецидива в этот период. В то же время, терапевтический ответ в виде снижения уровня симптоматики на 50% и более не дает преимуществ в плане предупреждения рецидивов по сравнению с пациентами, у которых терапевтический ответ оказался средним.
По нашим данным, после преодоления порога редукции РЛК88 в 30% пациент может быть переведен для продолжения лечения во внебольничное звено психиатрической помощи в связи с низким риском ухудшения психического состояния.
Учитывая результаты, демонстрирующие взаимосвязь между повторным развитием психоза в течение последующих двух лет после купирования первого эпизода, подвижностью симптомов по РЛК88, отражающих идеаторные и волевые нарушения, и ограниченное воздействие на них психофармакотерапии, очевидна необходимость комплексного подхода, включающего психотерапевтическое сопровождение больных с первым эпизодом шизофрении.
Таблица 3
Характеристика выраженности психопатологической симптоматики в период приступа у пациентов в зависимости от наличия рецидива заболевания в дальнейшем
Показатель PANSS Пациенты, у которых произошел рецидив (n=49) Пациенты, оставшиеся в ремиссии (n=43) Уровень значимости (критерий Манна-Уитни)
До лечения
Позитивная симптоматика (сумма пп. 1-7) 26,1±5,6 29,1±5,58 р=0,002
Негативная симптоматика (сумма пп. 8-14) 24,7±4,9 27,1±3,98 р=0,002
Общая психопатологическая симптоматика (сумма пп.15-30) 51,2±9,7 56,1±8,6 р=0,007
Суммарный балл по РЛКББ 103,6±16,3 114,3±13,9 р=0,000
После лечения
Позитивная симптоматика (сумма пп. 1-7) 12,1±2,39 10,8±2,38 р=0,003
Негативная симптоматика (сумма пп. 8-14) 18,1±4,8 16,6±3,8 р=0,004
Общая психопатологическая симптоматика (сумма пп.15-30) 30,2±5,2 27,0±5,4 р=0,004
Суммарный балл по РЛКББ 61,3±10,4 54,3±9,3 р=0,001
ЛИТЕРАТУРА
1. Болбат Н.С. Нелеченный психоз и перспективы развития заболевания при расстройствах шизофренического спектра // Медицинский журнал. 2014. № 4. С. 131-135.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
19. Leucht S., Kane J.M., Kissling W., Hamann J., Etschel E., Engel R.R. What does the PANSS mean? // Schizophr. Res. 2005. N 79. P. 231-238.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ОТВЕТ И ПРОГНОЗ ТЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ПЕРВЫМ ЭПИЗОДОМ ШИЗОФРЕНИИ
Н.Н. Петрова, Е.Е. Павлова-Воинкова
Актуально установление факторов прогноза течения заболевания у больных с первым эпизодом шизофрении. Целью исследования явилось установление предикторов терапевтического ответа и достижения ремиссии у пациентов с первым эпизодом шизофрении. Материал и методы исследования. Обследованы 92 больных в возрасте 24,1±5,1 лет с первым эпизодом на этапе стационарного лечения и в динамике в течение 2 лет с применением клинико-шкальной оценки (PANSS). Статистическая обработка данных производилась с помощью пакета программ Statistica for Windows version 8.0. Результаты. Исходно при поступлении в стационар выраженность психопатологических симптомов соответствовала средней тяжести: общий показатель PANSS составил 108,6±16,1 балла. Несмотря на относительно небольшую длительность заболевания у больных были значительно выражены не только продуктивные (27,5±5,35 балла по PANSS), но и негативные (26,2±5,06 баллов) симптомы. В ходе купирующей терапии удалось добиться терапевтического ответа и значимой редукции психопатологической симптоматики во всех случаях, независимо от вида антипсихотической терапии. Время наступления терапевтического ответа составило в среднем 5,7±2,6 недель. У половины больных степень редукции суммарного показателя находилась в диапазоне от 30 до 50% (46 чел., 50%), что соответствовало умеренному терапевтическому ответу. В
целом, в процессе лечения удалось добиться редукции суммарного показателя по РЛ^8 на 46,5%, причем наибольшую подвижность обнаружила позитивная симптоматика. У пациентов с первым психотическим эпизодом преобладал параноидный тип ремиссии (53,2% больных). В течение двух лет все пациенты с диагнозом «Острое полиморфное расстройство с симптомами шизофрении, Б23.1» были госпитализированы повторно и диагноз в 90,6% случаев был изменен на «Параноидную шизофрению». Рецидив в течение двух лет произошел у 53,3% больных, при этом среди пациентов, у которых редукция суммарного балла по РЛ^8 была менее 30%, рецидив развивался наиболее часто, а частота рецидивов у пациентов с хорошим и средним терапевтическим ответом значимо не различалась. Подвижность психопатологической симптоматики в процессе купирующей терапии у пациентов, в последующем перенесших рецидив, была меньше. У больных с ремиссией в течение последующих двух лет выраженность негативной симптоматики до лечения была выше по сравнению с пациентами, перенесшими рецидив. Заключение. Характер терапевтического ответа имеет прогностическое значение для оценки риска рецидива заболевания у больных с первым эпизодом шизофрении.
Ключевые слова: шизофрения, первый эпизод, терапевтический ответ, прогноз.
THERAPEUTIC RESPONSE AND PROGNOSIS IN FIRST-EPISODE SCHIZOPHRENIA PATIENTS
N.N. Petrova, E.E. Pavlova-Voinkova
Keywords: schizophrenia, first episode psychosis, treatment response, prognosis.
Петрова Наталия Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой психиатрии и наркологии Санкт-Петербургского государственного университета; e-mail: petrova_nn@mail.ru
Павлова-Воинкова Елена Евгеньевна — аспирантка кафедры психиатрии и наркологии Санкт-Петербургского государственного университета.